[所屬分類:行業(yè)動(dòng)態(tài)] [發(fā)布時(shí)間:2025-4-23] [發(fā)布人:楊曉燕] [閱讀次數(shù):] [返回]

新型篩選平臺(tái)可高效發(fā)現(xiàn)賴氨酸靶向共價(jià)抑制劑
作者：江慶齡      來源：中國科學(xué)報(bào)
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中國科學(xué)院上海藥物研究所研究員陸曉杰課題組，聯(lián)合復(fù)旦大學(xué)教授周璐課題組、浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院腫瘤研究所/浙江大學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究院教授孫毅課題組，將基于活性的蛋白質(zhì)組分析（ABPP）數(shù)據(jù)與共價(jià)DNA編碼化合物庫（CoDEL）技術(shù)相結(jié)合，利用賴氨酸反應(yīng)性蛋白質(zhì)組學(xué)數(shù)據(jù)指導(dǎo)CoDEL篩選，發(fā)現(xiàn)了結(jié)構(gòu)新穎、反應(yīng)機(jī)制多樣的賴氨酸靶向共價(jià)抑制劑，擴(kuò)展了共價(jià)靶向策略的靶標(biāo)適用范圍，也為共價(jià)抑制劑的理性設(shè)計(jì)提供了新的思路。4月13日，相關(guān)研究發(fā)表于《德國應(yīng)用化學(xué)》。
共價(jià)藥物通過與特定氨基酸殘基形成共價(jià)鍵，實(shí)現(xiàn)對靶標(biāo)蛋白的持久調(diào)控，是現(xiàn)代藥物研發(fā)中的重要方向。相較于半胱氨酸靶向策略，將賴氨酸作為共價(jià)結(jié)合位點(diǎn)能夠克服半胱氨酸的豐度限制，拓寬潛在靶標(biāo)的選擇范圍。近年來，基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)推動(dòng)了賴氨酸靶向共價(jià)抑制劑的開發(fā)，但該方法對已知配體結(jié)構(gòu)的依賴限制了其在新靶點(diǎn)或難成藥靶點(diǎn)中的應(yīng)用。
CoDEL技術(shù)正逐步發(fā)展為共價(jià)藥物開發(fā)的關(guān)鍵工具，但目前仍缺乏專門針對賴氨酸的系統(tǒng)化CoDEL篩選平臺(tái)。此外，由于賴氨酸在人類蛋白質(zhì)組中分布廣泛，隨機(jī)靶標(biāo)篩選效率較低。
研究團(tuán)隊(duì)通過整合基于化合物和基于彈頭的ABPP數(shù)據(jù)，構(gòu)建了包含高反應(yīng)性且可配體化賴氨酸位點(diǎn)的蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)集，為篩選靶標(biāo)的合理選擇提供了支持。隨后，引入8個(gè)具有不同反應(yīng)機(jī)制的賴氨酸靶向共價(jià)彈頭，合成了包含1070萬個(gè)化合物的CoDELs。
研究人員進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)了針對PGAM1、BRD家族蛋白和UBE2N的賴氨酸靶向共價(jià)抑制劑。其中，化合物1是PGAM1的活性光共價(jià)配體，化合物4與BRD家族蛋白溴結(jié)構(gòu)域中未被探索的位點(diǎn)形成可逆共價(jià)鍵。值得注意的是，化合物9能夠不可逆地與UBE2N結(jié)合，誘導(dǎo)UBE2N/UBE2V2復(fù)合物的構(gòu)象變化，破壞泛素鏈的形成并干擾其下游功能活性，為調(diào)節(jié)UBE2N介導(dǎo)的泛素化途徑提供了一種新機(jī)制。
相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1002/anie.202505581
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