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組織駐留巨噬細(xì)胞介導(dǎo)腫瘤免疫逃逸機(jī)制獲揭示
作者：朱漢斌       來源：中國科學(xué)報(bào)
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5月7日，《發(fā)育細(xì)胞》（Developmental Cell）發(fā)表了中山大學(xué)腫瘤防治中心泌尿外科教授劉卓煒團(tuán)隊(duì)最新成果。他們通過整合患者樣本分析、多組學(xué)技術(shù)解析以及臨床前模型驗(yàn)證的多維度研究策略，系統(tǒng)闡明組織駐留巨噬細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境中的功能特征及其調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。
自2011年美國食品藥品監(jiān)督管理局首次批準(zhǔn)免疫檢查點(diǎn)抑制劑臨床應(yīng)用以來，全球已有近百項(xiàng)適應(yīng)癥獲批上市。然而在臨床實(shí)踐中，原發(fā)性耐藥和獲得性耐藥問題仍嚴(yán)重制約著治療效果。近年來的研究表明，腫瘤細(xì)胞與微環(huán)境之間的異常相互作用是導(dǎo)致耐藥的重要機(jī)制，其中分布廣泛且具有高度可塑性的腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）在耐藥形成中發(fā)揮關(guān)鍵作用。
值得關(guān)注的是，TAMs具有雙重起源：既可來源于外周循環(huán)單核細(xì)胞，也可源自組織駐留巨噬細(xì)胞。目前通過靶向單核細(xì)胞來源TAMs （如CCL2/CCR2、CSF1/CSF1R通路）的治療策略在臨床試驗(yàn)中未能取得預(yù)期效果。
隨著研究的深入，組織駐留巨噬細(xì)胞源性TAMs作為新型治療靶點(diǎn)正受到學(xué)界重視。這類巨噬細(xì)胞起源于胚胎發(fā)育期的卵黃囊祖細(xì)胞，具有獨(dú)特的自我更新能力，且在不同組織中表現(xiàn)出顯著的功能異質(zhì)性。然而，由于臨床樣本難以進(jìn)行確切的基因溯源分析，目前對組織駐留巨噬細(xì)胞源性TAMs在腫瘤進(jìn)展中的具體作用機(jī)制仍缺乏深入認(rèn)知。
該研究中，劉卓煒團(tuán)隊(duì)通過單細(xì)胞測序和譜系追蹤技術(shù)，在人睪丸癌組織和小鼠的多個正常組織中，發(fā)現(xiàn)了一類組織駐留巨噬細(xì)胞起源的VSIG4+巨噬細(xì)胞亞群，并在肝癌、肺癌等多種實(shí)體瘤中驗(yàn)證其廣泛存在。臨床隊(duì)列分析顯示，VSIG4+ TAMs的高比例與睪丸癌和肝癌患者較短的生存時間和腫瘤晚期、血管侵犯等不良預(yù)后因素顯著相關(guān)。
隨后的機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)：VSIG4+ TAMs既可以通過膜表面VSIG4蛋白直接抑制CD8+ T細(xì)胞活性，還可以同時通過促進(jìn)分泌IL-11激活T細(xì)胞STAT3信號通路誘導(dǎo)T細(xì)胞失能；轉(zhuǎn)錄因子MEF2C是維持VSIG4+ TAMs形成和功能的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子，抑制MEF2C可顯著逆轉(zhuǎn)免疫抑制微環(huán)境；在多個臨床前模型中，靶向VSIG4+ TAM可抑制腫瘤生長，并增敏免疫治療療效。
該研究闡明組織駐留巨噬細(xì)胞源性TAMs通過VSIG4/IL-11軸介導(dǎo)免疫抑制的分子機(jī)制，為開發(fā)靶向TRM起源TAMs的聯(lián)合治療策略提供了重要理論依據(jù)。
相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1016/j.devcel.2025.04.011
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