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科學家從頭設計并發(fā)現(xiàn)新型cGAS相分離抑制劑
作者：江慶齡     來源：中國科學報
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中國科學院上海藥物研究所研究員許葉春團隊揭示了調(diào)控環(huán)鳥苷酸-腺苷酸合成酶（cGAS）的別構(gòu)位點，并據(jù)此成功設計并優(yōu)化獲得了可阻止cGAS相分離的小分子抑制劑，系統(tǒng)闡明其作用機制和藥理活性，該工作為cGAS抑制劑的發(fā)現(xiàn)開辟了新途徑，也為靶向生物大分子相分離的藥物研發(fā)提供了新方向。6月3日，相關研究結(jié)果發(fā)表于《自然-通訊》。
cGAS是感知胞質(zhì)內(nèi)異常DNA的關鍵模式識別受體，在結(jié)合DNA后被激活，催化合成環(huán)狀第二信使cGAMP，cGAMP進一步激活STING而觸發(fā)其下游信號傳導，最終導致I型干擾素（IFN-I）反應。
cGAS-STING通路的過度活化與多種疾病的病理過程密切相關，開發(fā)高效、特異的cGAS抑制劑存在巨大臨床需求，但現(xiàn)有cGAS抑制劑通常在種屬選擇性、細胞效力等方面受限。
研究團隊在解析鼠源抑制劑RU.521與人源cGAS催化結(jié)構(gòu)域復合物晶體結(jié)構(gòu)時，發(fā)現(xiàn)RU.521的一個對映體作用于一個全新的位點。該位點鄰近cGAS的“激活環(huán)”，RU.521與之結(jié)合能夠鎖定激活環(huán)的閉合構(gòu)象，阻礙DNA結(jié)合而無法激活cGAS，因此研究團隊將此位點命名為別構(gòu)位點。
基于上述發(fā)現(xiàn)，研究團隊從頭設計并合成了能同時占據(jù)正構(gòu)位點和別構(gòu)位點的新型小分子抑制劑，其中代表性化合物為XL-3156和XL-3158。高分辨復合物晶體結(jié)構(gòu)顯示，XL-3156如同“蝴蝶雙翼”般占據(jù)兩個位點，并鎖定激活環(huán)閉合構(gòu)象。
詳細的機制研究表明，這類別構(gòu)抑制劑能夠明顯減弱cGAS與DNA的結(jié)合，直接抑制cGAS-DNA相分離凝聚體的形成，因而也被稱為蛋白凝聚抑制劑（PCI）。在特定條件下，XL-3156將原本類似固體纖維狀的“液-固相分離”（LSPS）凝聚體，轉(zhuǎn)變?yōu)榱鲃有愿鼜姷摹耙?液相分離”（LLPS）液滴，表明其顯著降低cGAS-DNA相分離的程度。
在此基礎上，研究團隊測試并發(fā)現(xiàn)了XL-3158與經(jīng)典正構(gòu)抑制劑G150聯(lián)用具有顯著的協(xié)同抑制效應，表明XL-3158能夠阻止凝聚體形成，G150則可高效抑制游離cGAS。
值得一提的是，XL-3158對鼠源cGAS也表現(xiàn)出良好活性。在雨蛙素誘導的急性胰腺炎小鼠模型中的實驗表明，口服XL-3158顯著減輕了胰腺損傷，并降低了血清淀粉酶、脂肪酶活性及促炎因子TNF-α和IL-6水平，顯示了該類抑制劑的體內(nèi)抗炎活性及治療潛力。
相關論文信息：https://doi.org/10.1038/s41467-025-60297-0
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