[所屬分類:行業(yè)動態(tài)] [發(fā)布時間:2025-6-26] [發(fā)布人:楊曉燕] [閱讀次數(shù):] [返回]

科學家發(fā)現(xiàn)甲氨蝶呤抗腫瘤免疫新用途及新機制
作者：江慶齡     來源：中國科學報
山東拓普生物工程有限公司  http://www.jlkcpj.cn
中國科學院上海藥物研究所（以下簡稱上海藥物所）研究員鄭明月、副研究員張素林團隊，聯(lián)合鹽城市第一人民醫(yī)院主任醫(yī)師耿煒團隊，揭示了經(jīng)典免疫抑制藥物甲氨蝶呤發(fā)揮抗腫瘤免疫作用的機制，為在臨床實踐中將其與腫瘤免疫治療及放療聯(lián)合應用提供了理論基礎。6月4日，相關研究發(fā)表于《科學轉(zhuǎn)化醫(yī)學》。
近年來，腫瘤免疫治療取得了重大進展，但原發(fā)性與獲得性耐藥問題仍然存在。cGAS-STING通路激活可以誘導腫瘤微環(huán)境中免疫細胞浸潤和抗原呈遞，增強免疫療法的敏感性。然而，STING蛋白在全身組織中廣泛表達，如果直接使用STING激動劑，可能會導致全身性免疫毒性。
以往研究表明，外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶1（ENPP1）可通過水解cGAMP負向調(diào)控STING信號，且在多種腫瘤組織中高表達。因此，選擇性抑制ENPP1有望實現(xiàn)腫瘤微環(huán)境特異性STING信號激活，避免全身性免疫毒性反應。
此前，中國科學院院士、上海藥物所研究員蔣華良團隊與鄭明月團隊合作開發(fā)了一種利用微擾轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)預測藥物-靶標相互作用的孿生譜圖卷積網(wǎng)絡（SSGCN）算法，并利用該算法預測甲氨蝶呤具有ENPP1抑制作用。研究中提及的甲氨蝶呤是一類經(jīng)典的抗代謝類抗腫瘤藥，同時也是免疫抑制劑和抗風濕藥，廣泛應用于多種癌癥、自身免疫性疾病及皮膚病的治療。
在前期研究基礎上，研究團隊進一步揭示了甲氨蝶呤在腫瘤微環(huán)境中此前未被認識到的免疫激活作用。機制研究顯示，甲氨蝶呤可以選擇性誘導腫瘤細胞DNA損傷、cGAS-STING通路激活以及cGAMP生成，同時能夠抑制ENPP1介導的胞外cGAMP水解和腺苷生成，從而顯著增強樹突狀細胞浸潤并促進CD8+T細胞活化。
此外，在小鼠模型中，低劑量的甲氨蝶呤治療顯著增強了免疫療法與放射療法的抗腫瘤效果，并克服了腫瘤對免疫檢查點阻斷治療的耐藥性。在初步臨床試驗中，研究團隊也觀察到了類似的增效作用。
研究團隊表示，該發(fā)現(xiàn)不僅為甲氨蝶呤聯(lián)合放療或免疫治療提供了理論依據(jù)，也開拓了靶向ENPP1/DNA損傷雙重通路的新型抗腫瘤藥物研發(fā)思路，具有重要的臨床轉(zhuǎn)化價值。
相關論文信息：http://doi.org/10.1126/scitranslmed.adn6921
（本文內(nèi)容來源于網(wǎng)絡，版權歸原作者所有，如有侵權可后臺聯(lián)系刪除。）