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歷時五年多，他們找到癌細(xì)胞修復(fù)的“鎖扣”
作者：刁雯蕙     來源：中國科學(xué)報
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2024年2月10日，大年初一，當(dāng)大家都沉浸在春節(jié)的喜悅之中時，深圳大學(xué)博士生馮婷婷卻犯了愁，導(dǎo)師告訴她，Nature編輯部發(fā)來郵件，審稿人認(rèn)為他們的研究所使用的技術(shù)手段還不夠先進(jìn)。這意味著，團(tuán)隊過去多年的實驗工作，有超過一半需要推倒重來。
不僅如此，審稿人要求使用的實驗技術(shù)是馮婷婷從未接觸過的�！爱�(dāng)時滿腦子想的都是怎么學(xué)習(xí)新技術(shù)、多久能完成實驗，唯獨沒想過放棄�！瘪T婷婷在接受《中國科學(xué)報》采訪時回憶道。
歷經(jīng)五年的艱辛探索，這項研究在近日發(fā)表于《自然》雜志中。在這項研究中，深圳大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授朱衛(wèi)國帶領(lǐng)的研究團(tuán)隊首次發(fā)現(xiàn)了連接組蛋白H1脫酰胺化修飾促進(jìn)染色質(zhì)開放和DNA損傷修復(fù)的機(jī)制。這是馮婷婷首次以共同第一作者的身份在頂刊發(fā)表成果。
打開癌細(xì)胞修復(fù)的“鎖扣”
2020年底，還在讀碩士二年級的馮婷婷加入到這項研究中。當(dāng)時，導(dǎo)師朱衛(wèi)國正帶領(lǐng)團(tuán)隊攻關(guān)腫瘤細(xì)胞中DNA損傷修復(fù)的關(guān)鍵機(jī)制。
在一次質(zhì)譜分析中，他們發(fā)現(xiàn)了一種普遍存在卻被多數(shù)人忽視的現(xiàn)象——當(dāng)腫瘤細(xì)胞發(fā)生DNA損傷時，在維持染色質(zhì)結(jié)構(gòu)中發(fā)揮重要作用的連接組蛋白H1上發(fā)生了脫酰胺的修飾。
這個過程中，哪個酶催化了這種修飾？發(fā)生的機(jī)制是怎樣的？朱衛(wèi)國敏銳地察覺到這些問題，于是帶領(lǐng)研究團(tuán)隊開始了長達(dá)五年多的研究。
在這項研究中，他們在11個潛在的谷氨酰胺轉(zhuǎn)移酶中篩選出了CTPS1，他們發(fā)現(xiàn)敲除CTPS1基因，能使連接組蛋白H1在DNA損傷后發(fā)生脫酰胺修飾的現(xiàn)象消失，這使得癌細(xì)胞無法高效修復(fù)損傷的DNA�！叭绻�把連接組蛋白比喻成維持基因穩(wěn)定性的鎖扣，CTPS1就像是開鎖的手。如果沒有開鎖的工具，那么H1就不會受到影響，從而使得癌細(xì)胞失去修復(fù)損傷DNA的能力�！瘪T婷婷說道。
當(dāng)前，癌癥治療的主要瓶頸在于癌細(xì)胞對靶向藥物的耐藥性和放療的抵抗性。放療或某些化療藥物的作用原理是引起腫瘤細(xì)胞DNA雙鏈斷裂，從而引起腫瘤細(xì)胞死亡；然而，如果某些腫瘤細(xì)胞中促進(jìn)DNA損傷修復(fù)的關(guān)鍵蛋白高表達(dá)，在放療治療時，就會使腫瘤細(xì)胞對受損的DNA進(jìn)行快速修復(fù)，這就會導(dǎo)致腫瘤放療耐受，這也是目前腫瘤治療需要解決的重要瓶頸問題。
如何尋找關(guān)鍵的DNA損傷修復(fù)通路和因子是關(guān)鍵的科學(xué)問題。而朱衛(wèi)國團(tuán)隊的研究發(fā)現(xiàn)提供了一種關(guān)于連接組蛋白H1調(diào)節(jié)染色質(zhì)和DNA修復(fù)的新機(jī)制，為潛在的腫瘤治療策略帶來新見解。
“整個研究過程就像一場闖關(guān)游戲，每一個階段都會有不同的難題在等著我們，一步一步揭開科學(xué)的真相�！瘪T婷婷回憶道，得出關(guān)鍵結(jié)論后，研究團(tuán)隊立刻開始著手給Nature投稿。
超過一半實驗推倒重來
2024年2月，當(dāng)收到Nature的第一輪審稿意見時，朱衛(wèi)國把參與課題的成員都叫到辦公室，大家對著幾張A4紙仔仔細(xì)細(xì)地閱讀著，氣氛有些凝重。短短幾頁的審稿意見，把研究團(tuán)隊過去將多年的研究工作拆成了散落的積木。
“大概有超過一半的實驗工作要重新做，當(dāng)時我的第一感覺就是‘懵了’。”論文共同第一作者馮婷婷回憶道，此前研究團(tuán)隊的大部分精力都集中在科學(xué)發(fā)現(xiàn)和研究結(jié)論，從而忽略了實驗技術(shù)的更新，而這恰恰是審稿人看重的部分。他們認(rèn)為，針對研究團(tuán)隊所發(fā)現(xiàn)的，傳統(tǒng)的基因敲除技術(shù)存在局限性，它破壞了CTPS1蛋白酶的代謝功能，無法完整地支撐研究結(jié)論。
相比之下，朱衛(wèi)國顯得很鎮(zhèn)定。沒有明確拒稿，說明研究結(jié)論得到了審稿人的認(rèn)可。他迅速組織團(tuán)隊梳理工作。團(tuán)隊所發(fā)現(xiàn)的CTPS1有兩個功能，一個是脫酰胺的功能，在連接組蛋白H1促進(jìn)染色質(zhì)開放和DNA損傷修復(fù)的過程中發(fā)揮重要作用；同時，CTPS1也會參與代謝。研究團(tuán)隊原來的方法是直接把CTPS1蛋白敲除，但這會影響其代謝產(chǎn)物的生成，如果運用基因編輯技術(shù)的話，不僅可以讓CTPS1蛋白快速降解，又可以大大降低代謝紊亂的影響，從而進(jìn)一步研究它對DNA損傷修復(fù)的影響。
為了重新構(gòu)建實驗體系，擅長基因編輯技術(shù)的張羽加入到研究中，在技術(shù)上給予指導(dǎo)意見。他們幾乎從零開始，日夜攻堅，最終成功完成了實驗。
“那段時間，我感覺自己的科研能力和實驗方法的積累都有了‘質(zhì)的飛躍’。”馮婷婷說。研究團(tuán)隊用了近半年的時間，重新開始構(gòu)建了實驗體系和細(xì)胞譜系，對論文整體進(jìn)行了修訂和更新，提交的補充材料達(dá)到69頁。
大膽假設(shè)，小心求證
2025年1月，研究團(tuán)隊第二次投稿后不到兩個月的時間，Nature編輯部再次返回了審稿意見。這一次，審稿人要求他們在半個月內(nèi)將論文和補充材料修改成期刊論文的格式，并要求提交原始數(shù)據(jù)。
“雖然時間緊、任務(wù)重，但和上一次焦慮的心態(tài)不一樣，我們感覺距離目標(biāo)又更近了些。那時恰逢春節(jié)，團(tuán)隊里很多人都沒有回家。除夕那晚，整層樓就我們實驗室亮著燈�！瘪T婷婷笑著說。
到了最后提交階段，馮婷婷與團(tuán)隊成員幾乎連續(xù)60小時呆在實驗室里。深圳大學(xué)的助理教授、論文共同第一作者田媛負(fù)責(zé)整體論文的修訂，馮婷婷負(fù)責(zé)補充實驗和整理結(jié)果，張俊負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)檢校，就連本來在忙自己課題的師妹也加入到團(tuán)隊的奮戰(zhàn)中�！袄Я司驮谧郎吓繒�兒，醒來繼續(xù)戰(zhàn)斗。”馮婷婷回憶道。當(dāng)他們收到《自然》正式接收郵件時，第一反應(yīng)竟是不敢相信。“直到所有作者都確認(rèn)收到郵件，我們才敢真正確信�！�
這是馮婷婷第一次以共同第一作者的身份在頂刊發(fā)表研究�；仡欉^去五年來的研究歷程，馮婷婷感觸最深的便是導(dǎo)師和她說的：大膽假設(shè)，小心求證�！斑@句話對我的影響特別深，科學(xué)本身就是一個提出假設(shè)，再反復(fù)求證的過程。尤其到了后期，我們幾乎每個實驗都會重復(fù)幾次才能下結(jié)論，確保數(shù)據(jù)沒有出錯�！�
今年九月，馮婷婷即將進(jìn)入博士第四年的學(xué)習(xí)，繼續(xù)深入探索連接組蛋白H1的新調(diào)控機(jī)制�！拔也粫�過早規(guī)劃太遠(yuǎn)的未來，那樣容易徒增焦慮。眼前的目標(biāo)，就是全力以赴把這個課題做好、做完�！�
相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1038/s41586-025-08835-0
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