細(xì)胞應(yīng)激生物學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、廈門大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院俞春東教授課題組和廈門大學(xué)醫(yī)學(xué)院李文崗教授課題組發(fā)表題為“Demethylase-independent function of JMJD2D as a novel antagonist of p53 to promote Liver Cancer initiation and progression”的研究論文。該研究表明組蛋白去甲基化酶JMJD2D可以通過抑制p53信號通路以及激活Wnt/b-catenin信號通路來促進(jìn)肝癌的發(fā)生和進(jìn)展。

該研究發(fā)現(xiàn)：與癌旁組織相比，JMJD2D的表達(dá)在人肝癌標(biāo)本中顯著上調(diào)，并且這種高表達(dá)與患者的不良預(yù)后呈正相關(guān)。下調(diào)JMJD2D的表達(dá)可抑制肝癌細(xì)胞增殖和異種移植瘤的生長，增強(qiáng)肝癌細(xì)胞對化療藥物誘導(dǎo)凋亡的敏感性，以及促進(jìn)細(xì)胞周期抑制因子p21和促凋亡基因PUMA的表達(dá)。

在遺傳學(xué)上，JMJD2D敲除抑制了DEN誘導(dǎo)的小鼠肝癌的發(fā)生和發(fā)展。敲除抑癌基因p53顯著降低了JMJD2D下調(diào)對細(xì)胞增殖、凋亡以以及p21和PUMA表達(dá)的影響，提示JMJD2D可以通過抑制p53信號通路來促進(jìn)肝癌細(xì)胞的增殖和成活。

機(jī)制上，JMJD2D直接與p53蛋白的DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域相結(jié)合，以不依賴去甲基化酶活性的方式抑制p53在其靶基因p21和PUMA的啟動(dòng)子上募集，進(jìn)而抑制p53的轉(zhuǎn)錄活性。

這些結(jié)果表明JMJD2D是一種新型的p53拮抗分子，其對p53的拮抗作用不依賴于去甲基化酶的活性。另外，JMJD2D可以以去甲基化酶活性依賴的方式激活Wnt/β-catenin信號通路來促進(jìn)肝癌細(xì)胞的增殖。

既往對JMJD2D的研究是聚焦在“JMJD2D作為組蛋白去甲基化酶特異性激活基因轉(zhuǎn)錄”這一概念上，因而目前發(fā)展的JMJD2D小分子抑制劑均多是針對其酶活性的。

這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)了一種JMJD2D促進(jìn)腫瘤發(fā)展新的分子機(jī)制：即JMJD2D以非酶活依賴的方式直接與p53蛋白的DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域相結(jié)合，這種相互作用可以有效的封閉p53蛋白與其特異性DNA的結(jié)合，進(jìn)而抑制多種p53靶基因的表達(dá)。因此開發(fā)能夠下調(diào)JMJD2D表達(dá)或阻斷JMJD2D與p53相互作用的JMJD2D抑制劑可能是恢復(fù)野生型p53在肝癌中轉(zhuǎn)錄活性的治療新策略。