[所屬分類(lèi):行業(yè)動(dòng)態(tài)] [發(fā)布時(shí)間:2025-3-27] [發(fā)布人:楊曉燕] [閱讀次數(shù):] [返回]

線粒體呼吸鏈缺陷可能導(dǎo)致散發(fā)性漸凍癥發(fā)病
作者：張思瑋      來(lái)源：中國(guó)科學(xué)報(bào)
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近日，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院（中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液學(xué)研究所）張曉榮研究員和中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物研究所馬元武副研究員合作在Nature Neuroscience發(fā)表一項(xiàng)研究成果顯示，線粒體呼吸鏈復(fù)合體IV（CIV）缺陷可能是導(dǎo)致散發(fā)性漸凍癥（sALS）發(fā)病的重要原因，為理解漸凍癥（又稱(chēng)肌萎縮側(cè)索硬化癥，ALS）的發(fā)病機(jī)制提供了新的視角。
在神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域，ALS的發(fā)病機(jī)制長(zhǎng)期以來(lái)都是一個(gè)醫(yī)學(xué)重大難題。這種致命的神經(jīng)退行性疾病以運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的進(jìn)行性退化和死亡為特征，患者通常會(huì)逐漸喪失肌肉控制能力，導(dǎo)致肌肉萎縮、癱瘓，最終因呼吸衰竭而死亡。ALS分為家族性ALS（fALS）和散發(fā)性ALS（sALS）兩種類(lèi)型。盡管近年來(lái)學(xué)術(shù)界對(duì)ALS的研究不斷深入，但確切的發(fā)病機(jī)制仍不清楚，特別是占ALS所有病例約90%的散發(fā)性ALS （sALS）的發(fā)病機(jī)制仍未完全明確。
早期研究發(fā)現(xiàn)，約一半的sALS患者存在線粒體DNA 編碼的CIV亞基突變。CIV是線粒體呼吸鏈中的關(guān)鍵復(fù)合體，負(fù)責(zé)細(xì)胞的能量代謝。張曉榮團(tuán)隊(duì)前期研究發(fā)現(xiàn)，CIV是呼吸鏈復(fù)合體中穩(wěn)定性最差的復(fù)合體，當(dāng)CIV功能缺陷時(shí)，會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞能量供應(yīng)不足，而引發(fā)氧化應(yīng)激。在后續(xù)探索中，通過(guò)分析漸凍癥患者的大腦運(yùn)動(dòng)皮層組織，發(fā)現(xiàn)其存在嚴(yán)重的CIV缺陷。轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，CIV高表達(dá)的患者生存時(shí)間更長(zhǎng)，進(jìn)一步證明了CIV缺陷可能是ALS發(fā)病的關(guān)鍵因素。
研究團(tuán)隊(duì)利用線粒體DNA編輯技術(shù)——轉(zhuǎn)錄激活因子樣效應(yīng)物（TALE）介導(dǎo)的線粒體基因組編輯技術(shù)，在大鼠神經(jīng)元中引入CIV亞基（COXI、COXII和COXIII）的突變，成功構(gòu)建了大鼠神經(jīng)元特異性CIV缺陷模型。基于上述模型，研究團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)了CIV缺陷引發(fā)的多層面病理變化，包括患者生存期的顯著縮短、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元（尤其是α運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元）的顯著丟失、神經(jīng)肌肉接頭（NMJ）的顯著退化與肌肉萎縮以及神經(jīng)炎癥、細(xì)胞凋亡和突觸可塑性相關(guān)基因的異常表達(dá)。這些變化與ALS患者的臨床病理特征和疾病進(jìn)展?fàn)顩r相吻合，進(jìn)一步證實(shí)了CIV缺陷在ALS發(fā)病過(guò)程中的關(guān)鍵作用，這一成果為研究ALS的發(fā)病機(jī)制和治療方法提供了寶貴的動(dòng)物模型。
研究人員表示，此項(xiàng)研究通過(guò)揭示CIV缺陷在ALS發(fā)病中的關(guān)鍵作用，為ALS的治療提供了新的靶點(diǎn)和思路。此外，該研究還強(qiáng)調(diào)了線粒體在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的重要性，認(rèn)為線粒體功能障礙不僅與ALS相關(guān)，還可能涉及其他神經(jīng)退行性疾病，如帕金森病和阿爾茨海默病。因此，深入研究線粒體在神經(jīng)系統(tǒng)中的作用機(jī)制，將有助于更好地理解這些疾病的發(fā)病機(jī)制，并開(kāi)發(fā)出更廣泛的治療策略。
相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1038/s41593-025-01896-4
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