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科學家揭示過氧化氫信號調(diào)控睡眠穩(wěn)態(tài)機制
作者：江慶齡       來源：中國科學報
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中國科學院腦科學與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心（神經(jīng)科學研究所）研究員劉丹倩研究組，建立了在體監(jiān)測過氧化氫（H2O2）動態(tài)、精確操控其濃度的化學遺傳學與光遺傳學技術(shù)體系，并首次揭示了H2O2作為氧化還原信號分子參與睡眠穩(wěn)態(tài)調(diào)控的因果作用及其神經(jīng)機制。研究結(jié)果支持睡眠的抗氧化功能假說，為氧化還原信號的精準研究提供了全新范式，也為干預衰老及神經(jīng)退行性疾病相關(guān)的睡眠障礙提供了抗氧化治療的新思路。5月15日，相關(guān)研究發(fā)表于《細胞代謝》。
1994年，E. Reimund提出“睡眠的自由基理論”，認為覺醒狀態(tài)下自由基積累或是觸發(fā)睡眠的信號之一。盡管果蠅研究提供了初步支持，但在哺乳動物中的研究則長期受限于活性氧（ROS）信號的復雜性和技術(shù)手段的不足，而缺乏直接證據(jù)。
研究團隊在小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，6小時的睡眠剝奪造成多個腦區(qū)的ROS水平升高，其中睡眠調(diào)控相關(guān)的腦區(qū)的變化最為顯著。在此基礎上，研究團隊系統(tǒng)監(jiān)測了多種神經(jīng)元類型在睡眠清醒周期的信號動態(tài)特征，發(fā)現(xiàn)中腦黑質(zhì)網(wǎng)狀部（SNr）的GAD2睡眠神經(jīng)元胞漿中H2O2水平隨覺醒時間延長而特異性升高，且這一趨勢在自然覺醒和強迫性覺醒中均可觀察到，表明H2O2動態(tài)變化可作為睡眠壓力的重要分子表征。
進一步地，研究團隊構(gòu)建了細胞類型特異性的H2O2在體調(diào)控系統(tǒng)，進而明確了其在睡眠穩(wěn)態(tài)調(diào)控中的因果性作用。系列實驗結(jié)果顯示，適量上調(diào)GAD2睡眠神經(jīng)元中的胞漿H2O2可驅(qū)動睡眠發(fā)生，下調(diào)H2O2則降低了睡眠需求，且H2O2需維持在適宜的生理范圍內(nèi)，濃度失衡可能參與衰老與神經(jīng)退行性疾病相關(guān)睡眠障礙的發(fā)生機制。
同時，研究團隊明確了睡眠神經(jīng)元感應氧化還原信號的關(guān)鍵分子機制。H2O2的促睡眠效應依賴于TRPM2陽離子通道，在SNr GAD2睡眠神經(jīng)元中敲降TPRM2顯著削弱了H2O2誘導的神經(jīng)元興奮性增強、睡眠促進作用及其對睡眠穩(wěn)態(tài)的調(diào)控。
研究團隊表示，與傳統(tǒng)觀點將ROS視為細胞毒性因子不同，本項研究明確指出，在生理濃度范圍內(nèi)，大腦中的ROS信號（特別是H2O2）是作用于睡眠調(diào)控環(huán)路的關(guān)鍵信號分子，通過將覺醒過程中積累的氧化還原失衡轉(zhuǎn)化為促進睡眠的信號，驅(qū)動睡眠發(fā)生，從而協(xié)助大腦恢復氧化還原穩(wěn)態(tài)。
相關(guān)論文信息：http://doi.org/10.1016/j.cmet.2025.04.016
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