- 定做培養(yǎng)基/定制培養(yǎng)基
- 顆粒培養(yǎng)基
- 標(biāo)準(zhǔn)菌株生化鑒定試劑盒
- 預(yù)灌裝即用型成品培養(yǎng)基
- 2025年版中國藥典
- 促銷/特價商品
- 院感/疾控/體外診斷/采樣管
- 樣品采集與處理(均質(zhì))產(chǎn)品
- 按標(biāo)準(zhǔn)檢索培養(yǎng)基
- 模擬灌裝用培養(yǎng)基
- 干燥粉末培養(yǎng)基
- 培養(yǎng)基添加劑/補(bǔ)充劑
- 生化反應(yīng)鑒定管
- 染色液等配套產(chǎn)品
- 對照培養(yǎng)基/標(biāo)準(zhǔn)品
- 實(shí)驗(yàn)耗材與器具
- 生化試劑/化學(xué)試劑
- 菌種鑒定服務(wù)
行業(yè)動態(tài)
您現(xiàn)在的位置: 網(wǎng)站首頁 >> 行業(yè)動態(tài)
學(xué)者構(gòu)建首個脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)動物模型并揭示致病機(jī)制
[所屬分類:行業(yè)動態(tài)] [發(fā)布時間:2025-6-18] [發(fā)布人:楊曉燕] [閱讀次數(shù):] [返回]
學(xué)者構(gòu)建首個脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)動物模型并揭示致病機(jī)制
作者:朱漢斌,李偉苗 來源:中國科學(xué)報
山東拓普生物工程有限公司 http://www.jlkcpj.cn
6月3日,暨南大學(xué)粵港澳中樞神經(jīng)再生研究院研究員楊甦團(tuán)隊(duì)聯(lián)合中南大學(xué)湘雅醫(yī)院教授江泓團(tuán)隊(duì),研究建立了全球首個脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)51亞型(SCA51)的動物模型,并系統(tǒng)解析了致病基因THAP11的時空表達(dá)特征以及其致病機(jī)制。相關(guān)成果發(fā)表于《臨床研究雜志》(Journal of Clinical Investigation)。
多聚谷氨酰胺疾病是一類由單基因突變引起的神經(jīng)退行性疾病。長期以來,已知的多聚谷氨酰胺疾病共有九種,包括亨廷頓舞蹈癥以及多種脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)亞型。2023年,研究團(tuán)隊(duì)鑒定出一種新的SCA亞型——SCA51,被確認(rèn)為第十種多聚谷氨酰胺疾病。該病由編碼轉(zhuǎn)錄因子THAP11的基因一號外顯子中CAG重復(fù)序列的擴(kuò)增突變引起。SCA51患者表現(xiàn)出小腦萎縮,臨床癥狀包括步態(tài)不穩(wěn)、構(gòu)音障礙等。目前,突變的THAP11如何引發(fā)這些病理特征仍尚不清楚。
研究團(tuán)隊(duì)在國家重點(diǎn)研發(fā)計劃、國家自然科學(xué)基金等項(xiàng)目的資助下,通過多維度實(shí)驗(yàn)揭示了SCA51的致病機(jī)制:首先,THAP11在小鼠和食蟹猴的小腦這一SCA51核心病變區(qū)域中顯著富集,且其表達(dá)水平在腦發(fā)育過程中呈現(xiàn)年齡依賴性的下降趨勢,但在成年小鼠和猴腦中仍可檢測到穩(wěn)定表達(dá),提示THAP11不僅是早期神經(jīng)發(fā)育的關(guān)鍵調(diào)控因子,其功能還可能延伸至成年神經(jīng)系統(tǒng)的穩(wěn)態(tài)維持;其次,成年期敲低內(nèi)源性THAP11未導(dǎo)致神經(jīng)元死亡,提示SCA51的致病機(jī)制可能并非源于THAP11的功能喪失,而更可能與其獲得性功能異常有關(guān);接著,研究團(tuán)隊(duì)利用AAV介導(dǎo)的基因遞送技術(shù),在小鼠的小腦和紋狀體中分別表達(dá)THAP11-29Q和THAP11-47Q,發(fā)現(xiàn)突變THAP11-47Q在小腦中形成大量核內(nèi)聚集體,誘導(dǎo)小腦浦肯野細(xì)胞選擇性變性并出現(xiàn)運(yùn)動障礙表型;最后,通過RNA測序發(fā)現(xiàn),表達(dá)突變THAP11-47Q的小腦樣本中,小膠質(zhì)細(xì)胞激活相關(guān)基因表達(dá)顯著升高,該現(xiàn)象在新構(gòu)建的THAP11-47Q基因敲入小鼠模型中得到了驗(yàn)證。敲除TREM2基因或使用小膠質(zhì)細(xì)胞清除劑PLX5562可顯著緩解突變THAP11導(dǎo)致的神經(jīng)毒性。
該研究通過構(gòu)建SCA51轉(zhuǎn)基因動物模型,深入探討了突變THAP11引發(fā)神經(jīng)退行性變的分子機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn),成年腦內(nèi)THAP11基因敲低并未引起顯著的神經(jīng)元丟失,這一關(guān)鍵結(jié)果為開發(fā)基于THAP11表達(dá)調(diào)控的靶向治療策略提供了理論依據(jù)。更為重要的是,突變THAP11-47Q在小鼠腦內(nèi)誘發(fā)典型的蛋白聚集以及小腦特異性的神經(jīng)退行性病變,使SCA51成為研究神經(jīng)退行性疾病中選擇性易感機(jī)制的理想模型。
該研究還首次揭示了TREM2介導(dǎo)的小膠質(zhì)細(xì)胞活化在多聚谷氨酰胺疾病中具有特異性,其激活模式和致病效應(yīng)呈現(xiàn)明顯的疾病背景依賴性。這一創(chuàng)新性發(fā)現(xiàn)不僅拓展了對神經(jīng)退行性疾病免疫調(diào)控機(jī)制的理解,也為相關(guān)疾病的免疫干預(yù)治療提供了新的思路和潛在靶點(diǎn)。
相關(guān)論文信息:https://doi.org/10.1172/JCI178349
(本文內(nèi)容來源于網(wǎng)絡(luò),版權(quán)歸原作者所有,如有侵權(quán)可后臺聯(lián)系刪除。)
作者:朱漢斌,李偉苗 來源:中國科學(xué)報
山東拓普生物工程有限公司 http://www.jlkcpj.cn
6月3日,暨南大學(xué)粵港澳中樞神經(jīng)再生研究院研究員楊甦團(tuán)隊(duì)聯(lián)合中南大學(xué)湘雅醫(yī)院教授江泓團(tuán)隊(duì),研究建立了全球首個脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)51亞型(SCA51)的動物模型,并系統(tǒng)解析了致病基因THAP11的時空表達(dá)特征以及其致病機(jī)制。相關(guān)成果發(fā)表于《臨床研究雜志》(Journal of Clinical Investigation)。
多聚谷氨酰胺疾病是一類由單基因突變引起的神經(jīng)退行性疾病。長期以來,已知的多聚谷氨酰胺疾病共有九種,包括亨廷頓舞蹈癥以及多種脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)亞型。2023年,研究團(tuán)隊(duì)鑒定出一種新的SCA亞型——SCA51,被確認(rèn)為第十種多聚谷氨酰胺疾病。該病由編碼轉(zhuǎn)錄因子THAP11的基因一號外顯子中CAG重復(fù)序列的擴(kuò)增突變引起。SCA51患者表現(xiàn)出小腦萎縮,臨床癥狀包括步態(tài)不穩(wěn)、構(gòu)音障礙等。目前,突變的THAP11如何引發(fā)這些病理特征仍尚不清楚。
研究團(tuán)隊(duì)在國家重點(diǎn)研發(fā)計劃、國家自然科學(xué)基金等項(xiàng)目的資助下,通過多維度實(shí)驗(yàn)揭示了SCA51的致病機(jī)制:首先,THAP11在小鼠和食蟹猴的小腦這一SCA51核心病變區(qū)域中顯著富集,且其表達(dá)水平在腦發(fā)育過程中呈現(xiàn)年齡依賴性的下降趨勢,但在成年小鼠和猴腦中仍可檢測到穩(wěn)定表達(dá),提示THAP11不僅是早期神經(jīng)發(fā)育的關(guān)鍵調(diào)控因子,其功能還可能延伸至成年神經(jīng)系統(tǒng)的穩(wěn)態(tài)維持;其次,成年期敲低內(nèi)源性THAP11未導(dǎo)致神經(jīng)元死亡,提示SCA51的致病機(jī)制可能并非源于THAP11的功能喪失,而更可能與其獲得性功能異常有關(guān);接著,研究團(tuán)隊(duì)利用AAV介導(dǎo)的基因遞送技術(shù),在小鼠的小腦和紋狀體中分別表達(dá)THAP11-29Q和THAP11-47Q,發(fā)現(xiàn)突變THAP11-47Q在小腦中形成大量核內(nèi)聚集體,誘導(dǎo)小腦浦肯野細(xì)胞選擇性變性并出現(xiàn)運(yùn)動障礙表型;最后,通過RNA測序發(fā)現(xiàn),表達(dá)突變THAP11-47Q的小腦樣本中,小膠質(zhì)細(xì)胞激活相關(guān)基因表達(dá)顯著升高,該現(xiàn)象在新構(gòu)建的THAP11-47Q基因敲入小鼠模型中得到了驗(yàn)證。敲除TREM2基因或使用小膠質(zhì)細(xì)胞清除劑PLX5562可顯著緩解突變THAP11導(dǎo)致的神經(jīng)毒性。
該研究通過構(gòu)建SCA51轉(zhuǎn)基因動物模型,深入探討了突變THAP11引發(fā)神經(jīng)退行性變的分子機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn),成年腦內(nèi)THAP11基因敲低并未引起顯著的神經(jīng)元丟失,這一關(guān)鍵結(jié)果為開發(fā)基于THAP11表達(dá)調(diào)控的靶向治療策略提供了理論依據(jù)。更為重要的是,突變THAP11-47Q在小鼠腦內(nèi)誘發(fā)典型的蛋白聚集以及小腦特異性的神經(jīng)退行性病變,使SCA51成為研究神經(jīng)退行性疾病中選擇性易感機(jī)制的理想模型。
該研究還首次揭示了TREM2介導(dǎo)的小膠質(zhì)細(xì)胞活化在多聚谷氨酰胺疾病中具有特異性,其激活模式和致病效應(yīng)呈現(xiàn)明顯的疾病背景依賴性。這一創(chuàng)新性發(fā)現(xiàn)不僅拓展了對神經(jīng)退行性疾病免疫調(diào)控機(jī)制的理解,也為相關(guān)疾病的免疫干預(yù)治療提供了新的思路和潛在靶點(diǎn)。
相關(guān)論文信息:https://doi.org/10.1172/JCI178349
(本文內(nèi)容來源于網(wǎng)絡(luò),版權(quán)歸原作者所有,如有侵權(quán)可后臺聯(lián)系刪除。)