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科學(xué)家揭示人源NMDA受體的門控機制
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近日，中國科學(xué)院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心（神經(jīng)科學(xué)研究所）竺淑佳研究組解析了一系列人源NMDA（N-甲基-D-天冬氨酸）受體GluN1-GluN2A亞型的高分辨率冷凍電鏡結(jié)構(gòu)，并探究了受體在不同生理狀態(tài)下的門控機制和一個全新的藥理學(xué)新靶點。該研究豐富了NMDA受體的神經(jīng)藥理學(xué)特性，為深入理解NMDA受體結(jié)構(gòu)和功能之間的聯(lián)系提供了新的分子機制。6月28日，《神經(jīng)元》在線發(fā)表了這項研究成果。
NMDA受體作為一類重要的興奮性離子型谷氨酸受體，在神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育形成與突觸可塑性中發(fā)揮重要功能。NMDA受體通常由兩個結(jié)合甘氨酸的必需亞基GluN1和兩個結(jié)合谷氨酸的可變GluN2亞基（2A-2D）組成異源四聚體離子通道蛋白。其功能異常神經(jīng)或精神類疾�。ㄈ缫钟舭Y、精神分裂癥、帕金森病和阿爾茲海默癥等）有密切的關(guān)聯(lián)性。因此，深入研究NMDA受體在生理狀態(tài)下的構(gòu)象與功能，并揭示潛在的小分子結(jié)合位點，對于靶向NMDA受體功能異常的新藥研發(fā)是至關(guān)重要的。
研究人員通過冷凍電鏡解析了一系列的不同小分子結(jié)合狀態(tài)下的NMDA受體結(jié)構(gòu)。研究人員分別使用高親和力的GluN2A亞基的競爭性抑制劑CPP和GluN1亞基的競爭性抑制劑CGP-78608來模擬的受體抑制關(guān)閉狀態(tài)。與激動劑結(jié)合的結(jié)構(gòu)對比發(fā)現(xiàn)，配體結(jié)合域處于被打開的構(gòu)象，使得鉸鏈區(qū)失去對門控通道的牽引，使門控通道處于關(guān)閉狀態(tài)。為研究變構(gòu)調(diào)節(jié)機制，研究人員進一步解析了正性變構(gòu)調(diào)節(jié)劑GNE-6901結(jié)合的NMDA受體冷凍電鏡結(jié)構(gòu)，分析發(fā)現(xiàn)小分子結(jié)合在GluN1與GluN2A亞基配體結(jié)合域間二聚體中并引起構(gòu)象變化，使得受體的門控通道處于相對開放的構(gòu)象。
據(jù)悉，研究人員還在NMDA受體上首次發(fā)現(xiàn)一個全新的小分子結(jié)合位點。研究人員使用開放通道抑制劑9-AA與受體結(jié)合并解析了三維結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)9-AA小分子處于受體跨膜區(qū)門控通道的連接域處，完全不同與傳統(tǒng)通道阻斷劑結(jié)合位點。為了驗證作用機制，研究者通過電生理實驗證實了在GluN1和GluN2A的連接域處的氨基酸突變會影響小分子在受體上的親和力，給小分子的作用機制提供了功能驗證。
研究人員表示，這項工作豐富了NMDA受體的結(jié)構(gòu)和藥理學(xué)研究，完整闡釋了其作為離子通道的門控機制，為藥物設(shè)計及新藥研發(fā)提供了重要的理論依據(jù)。（來源：中國科學(xué)報 黃辛）
相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1016/j.neuron.2021.05.031
作者：竺淑佳等 來源：《神經(jīng)元》